gmp質量管理體系 藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）的演變

實施GMP良好生產實踐規(guī)范是對優(yōu)質藥品的投資

GMP 代表良好生產實踐規(guī)范。在藥品生產過程中，GMP 是一系列用以確保連續(xù)生產出符合預定質量參數(shù)藥品的活動。此外，GMP 是質量保證的一部分，以確保藥品始終如一地符合法規(guī)要求的質量標準進行生產和控制，并保護患者。因此，作為制藥行業(yè)的從業(yè)人員，知道并了解藥品生產質量管理規(guī)范（GMPs）的發(fā)展歷程是一項重要的工作。

作為制藥行業(yè)的從業(yè)人員，知道并了解藥品生產質量管理規(guī)范（GMPs）的發(fā)展歷程是一項重要的工作。演變的字面含義是指循序漸進的過程，在此過程中，事物會變成更復雜或更好的形式。而為了理解GMP 的演變，還需要了解真正的GMP 是什么。

GMP 代表良好生產實踐規(guī)范。在藥品生產過程中，GMP 是一系列用以確保連續(xù)生產出符合預定質量參數(shù)藥品的活動。此外，GMP 是質量保證的一部分，以確保藥品始終如一的符合法規(guī)要求的質量標準進行生產和控制，并保護患者。遵守GMP 非常重要，因為質量低劣的藥品不僅危害人體健康，而且浪費政府和患者的金錢。劣質藥品可能含有無意中添加的有毒物質，或者僅僅包含

少量或完全沒有標明的藥物有效成分，這些問題將導致藥品不會對患者取得預

期療效。同時，GMP 有助于提升藥品出口機會，因為大多數(shù)國家只接受遵照已被國際公認的GMP 生產的藥品的進口和銷售。

有一個問題經常會被問到：有了質量控制實驗室，是否還有必要執(zhí)行GMP，以及生產廠家是否負擔的起實施GMP 的費用？答案是肯定的。高質量必須是在生產過程中建立起來的，而不能夠在生產后通過產品檢驗檢測出來。實施GMP 使得通過對成品的質量控制無法消除的錯誤得以避免。

根據(jù)人用藥品注冊技術規(guī)定國際協(xié)調會技術文件（ICH Q8），生產商應“設計高質量產品及能連續(xù)生產出預期產品性能的生產工藝”。這意味著，患者安全是核心。沒有GMP 就不可能確保每個單位藥品都與實驗室檢測的單位藥品質量一致。而生產劣質藥品成本并不低，從長遠來看，生產完成后發(fā)現(xiàn)錯誤比一開始就避免錯誤所付出的代價更大。因此，GMP 的設計旨在避免發(fā)生錯誤。實施GMP 是對優(yōu)質藥品的投資。

有時GMP 前有個小寫的“c”，表示“現(xiàn)行”（current）。GMP 的出現(xiàn)有其必要性，并非監(jiān)管機構閑來無事，亦非管理者故意找茬，也絕非因為政府想通過雇傭更多的檢查員來創(chuàng)造更多的工作機會。制定GMP 是為了應對歷史上出現(xiàn)的藥害事件?，F(xiàn)行的GMP 相關法規(guī)和規(guī)范由世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國食品藥物管理局（FDA）、國際藥品認證合作組織（PIC/S）和歐盟（EU）以及中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）制定。為了確保藥品安全、純凈和有效，任何時候都必須遵守GMP。

強制執(zhí)行制度存在的必要性

19 世紀世界發(fā)生了巨大的變化，那時巴斯德、科赫、埃利希和塞梅爾魏斯證明了病菌與疾病之間的關系。1906 年，在美國，作家厄普頓· 辛克萊出版一本名為《叢林》的書籍，暴露了肉類加工企業(yè)極為骯臟和污濁的環(huán)境。這本書令公眾震驚，并引發(fā)了公眾的強烈抗議，要求規(guī)范食品及藥品。因此，在1906年，西奧多·羅斯福總統(tǒng)簽署生效了《純凈食品和藥品管理法》以及《肉類檢查

法》。其要旨是“藥品必須是純凈的?！睔v史上發(fā)生過很多藥害實踐，也促使了

GMP 的發(fā)展，如：

磺胺類：磺胺酏劑是一種配制不當?shù)幕前奉愃幬铮?937 年在美國引起集體中毒。最終導致107 人死亡。這次事件以及其它類似災難引起公眾強烈抗議，最終促成通過1938 年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》。其要旨是“藥品必

須純凈且安全?！?/p>

受苯巴比妥污染的磺胺噻唑：1941年，美國一家公司生產的磺胺噻唑片因被苯巴比妥污染而致使近300 人傷亡。

沙利度胺（反應停）：沙利度胺自1957 年起在世界多個國家銷售，直至1961 年因發(fā)現(xiàn)導致嬰兒缺陷而從市場召回，這被稱為“現(xiàn)代最嚴重的醫(yī)療悲劇之一”。妊娠的第3~4 個月僅服1 片藥就能導致嬰兒殘疾。超過1 萬名嬰兒因為母親妊娠期間服用鎮(zhèn)靜藥“反應?！倍嬖诔錾毕荩M管這震驚了全世界，但世界各地究竟有多少受害者并沒有確切的統(tǒng)計。制藥歷史上在1961 年發(fā)生了最為惡劣的災難性事件。沙利度胺，原本用于治療妊娠期婦女惡心的鎮(zhèn)靜藥卻導致了嚴重的嬰兒先天缺陷。因此，美國于1963 年建立了GMP。

肝素召回：美國FDA 收到眾多嚴重的過敏反應和低血壓的報告后，發(fā)布了一則有關肝素的公眾健康警告。百特于2008 年1 月召回部分肝素產品，并在隨后擴大了召回范圍。其他生產廠家也召回了大批含有相同原料的肝素產品。這次召回影響了全球的肝素供應。截止2008 年8 月，F(xiàn)DA 通報至少有55 例因肝素不良反應造成的死亡，350 例出現(xiàn)健康問題，以及1 000 份受污染肝素的報告。

回顧歷史上的這些悲劇，使人們得到了深刻的教訓，并意識到一種強制執(zhí)行制度存在的必要性，通過制定規(guī)范，以確保食品、藥品和醫(yī)療器械的安全性、質量和有效性。

毋庸置疑，人類的平均壽命在現(xiàn)代高效藥物引入之后得以大幅提高。藥品上市前應證明其安全性、有效性，確保能提高生活質量?，F(xiàn)在有眾多監(jiān)管機構在確保這些，然而，市面上還是有很多假藥，假藥的危害性巨大，以下是假藥的幾種類型：

● 假冒其他藥物；

● 以欺騙方式仿制、代替或類似其他藥品的藥品；

● 藥品的標簽或包裝上蓋有自稱是藥品生產商的個人或公司名稱，或藥品完全不存在；

● 藥品所聲稱的生產商并沒有該產品。

假冒藥品可涉及品牌藥和仿制藥，不含活性成分，或有效活性成分含量不足、質量欠佳，或含有不正確的活性成分，或偽造包裝的藥物。這些都是一些已知和重大發(fā)現(xiàn)違反基本質量管理規(guī)范的情況。今天，跟蹤醫(yī)藥產品（序列化監(jiān)管碼）已被確認為唯一能有效提高安全性、打擊假冒藥品的方式。

因此，GMP 是質量保證的一部分，用以確保始終如一地按照上市許可要求和適用于產品預期用途的質量標準生產和控制產品。GMP 的主要目的是降低任何藥品生產過程所固有的風險，大致分為兩類：交叉污染/ 混淆和錯標。最重要的是，生產商不得由于安全性、質量或有效性不足而將患者置于風險之中。

不同GMP 的區(qū)別與聯(lián)系

世界衛(wèi)生組織（WHO）的GMP

世界衛(wèi)生組織（以下簡稱世衛(wèi)組織）給藥品生產質量管理規(guī)范下的定義是“是質量保證的一部分，用以確保始終如一地按照適用于產品預期用途和上市許可要求的質量標準生產和控制。”世衛(wèi)組織章程于1948 年4 月7 日生效，世衛(wèi)組織在藥品和基本藥物領域開展工作，范圍覆蓋全球、區(qū)域和國家層面。世衛(wèi)組織提出的GMP 涵蓋了GMP/cGMP 的所有重要概念。

WHO-GMP 已成為進入全球市場的強制性要求，尤其是在那些沒有專門監(jiān)管機構的國家。世衛(wèi)組織在全球范圍內有許多辦事處，各區(qū)域辦事處負責對生產單位進行檢查和認證。

首個WHO 的GMP 草案于 1967 年起草，以“藥品和制藥專業(yè)生產與質量控制藥品生產質量管理規(guī)范的要求草案”為標題并獲得通過，并于 1968 年修訂后作為附件3 發(fā)布。1971 年再次頒布該文件（做了一些修訂）。1992 年，GMP 要求的修訂草案以三個部分提交。

第一部分“制藥企業(yè)質量管理：基本原理和要素”，概括了質量保證（QA）的基本概念和GMP 的主要組成部分或子系統(tǒng)，提出質量保證是高級管理層、生產和質量控制部門的共同責任。內容涵蓋衛(wèi)生、驗證、自檢、人員、廠房、設施、物料和文件管理等。

第二部分“生產和質量控制的良好規(guī)范”，提供了以執(zhí)行質量保證為基礎的一般原則，包括生產和質量控制人員各自的活動和工作。

在這兩部分之后補充了更多具體的指導原則，這些指導原則是藥品GMP的主要部分。

世衛(wèi)組織藥品和植物藥生產GMP包括以下17 章：質量保證；藥品生產質量管理規(guī)范；衛(wèi)生設施與衛(wèi)生；確認和驗證；投訴；產品召回；委托生產和分析；自檢、質量審計和供應商審計及批準；人員；培訓；人員衛(wèi)生；廠房設施；設備；物料；文件管理；生產中的良好規(guī)范；質量控制中的良好規(guī)范。

PIC 的由來及發(fā)展

PIC 全稱為Pharmaceutical InspectionConvention( 藥品檢查協(xié)定)。1970 年10 月，歐洲自由貿易聯(lián)盟（EFTA）在“藥品生產現(xiàn)場檢查的互認協(xié)定”的主題下成立了PIC。PIC 最初有10 個成員國：奧地利、丹麥、芬蘭、冰島、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士和英國，隨后擴充了匈牙利、愛爾蘭、羅馬尼亞、德國、意大利、比利時、法國和澳大利亞。

20 世紀90 年代初期人們意識到PIC 協(xié)定和歐盟法律相互沖突，歐盟以外的其它國家不可能被接納為PIC 成員。1993 年1 月澳大利亞成為PIC 吸收的最后一個成員。因此成立了藥品檢查合作計劃（PIC Scheme）。藥品監(jiān)察協(xié)定（PIC）和藥品監(jiān)察合作計劃(PIC Scheme) 是兩個并行運行的機制，PIC/S是兩者的縮寫。

由此建立了一個不太正式、更靈活的合作計劃，致力于繼續(xù)執(zhí)行并加強PIC 的工作。PIC/S 是衛(wèi)生組織之間的非正式協(xié)定，而非國家之間的法律規(guī)定。PIC 和 PIC/S 并行運作，合稱PIC/S，致力于在GMP 領域提供積極和建設性的合作。PIC/S 的目的是：促進成員間的交流；增強相互間信任；在GMP 和相關領域的信息和經驗交流；共同培訓GMP檢查員；PIC 的目標被PIC/S 采納，并擴展涵蓋其它目標，這一改進的目的是確保按照PIC/S 的標準生產高質量的藥品。PIC/S 隨后進一步發(fā)展為致力于一致化PIC/S 成員國內部嚴格的生產和衛(wèi)生要求。

目前PIC/S 已有43 個成員國和地區(qū)，6 個PIC/S 申請國的資格正在進行評估，3 個PIC/S 預申請國正在進行加入前評估。2012 年9 月12~14 日在華盛頓舉行的第二次GMP 峰會期間，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）在一個單邊會議中透露，加入PIC/S 已是首要任務。

PIC/S 第一部分——藥品生產的基本要求，包括9 個章節(jié)：質量管理；人員；

廠房和設備；文件管理；生產；質量控制；合同生產和檢驗；投訴和召回；自檢。ICH Q7A 第一稿在移交ICH 前是由PIC/S 制訂的。2001 年5 月22 日，ICH制定的“ 原料藥的GMP 指南”（ICHQ7A）被PIC/S 委員會采用，列為單獨的指南（PE 007）。2006 年，PIC/S 委員會決定將ICH Q7A 作為現(xiàn)行PIC/S 指南的第二部分。第二部分旨在提供在合適的質量體系下生產原料藥（API）的GMP的指南。此部分也有助于確保原料藥符合其聲稱或具有的質量和純度。PIC/S 第二部分中的“生產”包括物料接收、生產、包裝、分包、貼簽、重新貼簽、質量控制、放行、原料藥的儲存和分發(fā)及其相關控制的所有操作，共20 章。

另外，與WHO-GMP 類似，PIC/S的GMP 指南針對特定領域/ 生產活動發(fā)布了20 個單獨的文件（附錄1-20）。GMP 指南總體上未涉及生產人員的安全問題iso9001體系認證機構，亦不包括環(huán)保方面的內容。這方面的管理是生產者固有的責任，也是國家法律規(guī)定的。PIC/S 指南目的不是為了規(guī)定注冊要求，修改藥典要求，亦或不影響負責藥政審理部門在原料藥上市和生產授權方面設立特定注冊要求的能力。

歐盟GMP

歐盟藥品法規(guī)（European UnionLaw on drug regulatory affairs， 簡稱EudraLex）卷4 GMP 指導原則“歐盟藥品生產管理規(guī)則”，包括人用與獸用藥品生產質量管理規(guī)范原則和指導規(guī)范的解釋，在以下文件中規(guī)定：

● 委員會指令91/356/EEC，經委員會指令2003/94/EC 修訂，（2003 年8 月8 日）；

● 委員會指令91/412/EEC（1991年7 月23 日）。

法規(guī)由3 個部分、19 個附錄及術語組成。第一部分——藥品生產的基本要求；第二部分——作為起始物料的原料藥的基本要求；第三部分——GMP 相關文件，包括工廠主文件，Q9 質量風險管理，Q10 制藥質量體系（行業(yè)指南），體系（互認協(xié)議）MRA 批證書，供人用藥品的出口至歐盟的原料藥的“書面確認”模板。歐盟GMP 指南第1、2 部分和附錄與前文提到的PIC/SGMP 指南相似。

歐盟內由各國家法規(guī)機構對各成員國進行GMP 檢查。例如，在英國的GMP 檢查由英國藥品和醫(yī)療產品監(jiān)督局（(MHRA）執(zhí)行。歐盟GMP 與PIC/S 存在有一定的區(qū)別，具體為：

● PIC/S保留了PIC第1條中“藥品”（Pharmaceutical Product）的定義（被稱為“醫(yī)藥用品”（Medicinal Product））。

● PIC/S 刪除了歐盟指令以及互認協(xié)議（MRAs）的參考內容。

● PIC/S 指南使用“ 受權人”（authorized person），而歐盟指南使用“有資質人員”（Qualified Person）。

● 由于并非所有PIC/S 屬下的參與機構都是歐洲藥典委員會成員，指南中提到的“歐洲藥典”均修改為“歐洲或其他相關藥典”。

美國FDA 的GMP

美國食品和藥品管理局（Food andDrug Administration，簡稱FDA）是美國

聯(lián)邦機構中歷史最悠久的綜合性消費者保護機構。FDA 的現(xiàn)代職能始于1906

年的《純凈食品和藥品管理法》，該法案歷經長達25 年的探索，用于禁止州際貿易中食品和藥品摻假和冒牌問題。

FDA 的使命在于通過幫助安全和有效的藥品及時上市，以及監(jiān)控產品在使用后的持續(xù)安全性，來促進和保護公眾健康。FDA 的工作是制定并研究保護消費者的法律和科學。

與所有其他GMP 一樣，美國FDA有其獨有的變遷方式。1862 年，查爾斯· 威特利爾被任命在新成立的化學局工作。他隨后在1883 年成為了首席化學家，被稱為“純凈食品的十字軍”領袖和《純凈食品和藥品管理法》之父，他因啟動“衛(wèi)生表”而聞名，俗稱“試毒小組”，招募身強力壯的志愿者來試用可疑的食品添加劑以確定其影響。這促成了1906 年簽署“食品和藥品法”。

有必要指出的是，1902 年通過的生物制品管制法是對至少12 名兒童因使用被受破傷風污染的白喉疫苗而死亡做出的反應。該法案要求對生物藥生產商的設施和產品進行檢查和測試。

1906 年立法的《食品藥品法》是美國最早的相關法案，也是當今FDA 成立的基礎。1938 年因有毒溶劑造成107人死亡的磺胺悲劇促成通過《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C），明確要求生產商在產品上市前證明其安全性。反應停致使數(shù)以千計的歐洲嬰兒出生缺陷，由此導致了在1962 年出臺Kefauver-Harris 藥品修正案。

針對成品藥品的第一個cGMP 法規(guī)美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）第21 編第210和211 部分于1963 年頒布，并于1978年修訂。21 CFR 第210 和211 部分為現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范（cGMP）的最低要求，適用于人和動物用藥品的制備，與其他GMP 不同，美國FDA 21CFR 211 部分為如下子部分：總則；組織和人員；建筑和設施；設備；組分/ 容器/ 密封的控制；生產和工藝控制；包裝和標簽控制；儲存和分發(fā)；實驗室控制；記錄和報告；退回和回收的藥品。

藥品生產公司應遵守現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范（cGMP），以保證所生產的藥品在均一性、藥效、質量和純度方面符合指定要求。藥品生產質量管理規(guī)范由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）負責監(jiān)管。聯(lián)邦法規(guī)中有一系列與cGMP 相關的法規(guī)，若不遵守會招致刑事處罰。其中有兩個具體的法規(guī)針對藥品生產企業(yè)，一個針對生物制品，還有一個法規(guī)用于監(jiān)管電子記錄和電子簽名。

美國聯(lián)邦法規(guī)（CFR）是聯(lián)邦政府的一般性和永久性規(guī)則的集成。CFR 收錄了聯(lián)邦政府強制執(zhí)行法規(guī)完整的官方文本。CFR 分為50 編，代表受聯(lián)邦法規(guī)管制的廣泛領域。每編分為若干節(jié)，根據(jù)相關內容分配至各法規(guī)頒發(fā)機構。每節(jié)再根據(jù)特定監(jiān)管領域分為不同部分。各部分或子部分包含若干節(jié)的基本單位。有時節(jié)還可以進一步分為段或小節(jié)。通常會在“節(jié)”層次上提供引用CFR 的具體信息。

與制藥公司cGMP 相關的聯(lián)邦法規(guī)包括：21 CFR Part 210——有關藥品生產、加工、包裝、儲存的現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范：總則；21 CFR Part211——成品藥品的現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范；21 CFR Part 600——生物制

品：總則；21 CFR Part 11——電子記錄，電子簽名。

總體來說，21 CFR Part 210 規(guī)定了生產、加工、包裝和儲存藥品的cGMP規(guī)范，其中還對法規(guī)中使用的術語進行說明，如批、亞批等。21 CFR Part 211是成品藥的cGMP。例如，Part 210 可能包括液體藥品接觸塑料容器產生的浸出物，但片劑在發(fā)貨后裂開更應屬于Part 211 的范圍。21 CFR Part 600 是關于生物制品的，包括關鍵定義、建立標準、建立檢查要求以及不良反應的報告要求。21 CFR Part 11 涉及電子記錄和電子簽名的指導原則。該部分明確了相關標準，在此標準下的電子記錄、電子簽名被認為是可信賴的、可靠的，等同于紙質記錄。本部分同樣適用于向FDA提交的電子記錄。